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胃癌的分子影像学诊断
发布时间:2015-10-08 14:47 作者: 阅读次数: 文章出自:

胃癌的分子影像学诊断

 

许冰,殷继鹏,吴开春

第四军医大学西京消化病医院暨肿瘤生物学国家重点实验室, 陕西西安,710032

 

关键词:胃癌;分子影像;诊断

 

胃癌是世界范围内发病率和死亡率最高的上消化道恶性肿瘤1。研究发现,早期胃癌术后五年生存率可达到90%以上,而进展期胃癌术后五年生存率仅为20%2,3。为了提高患者的生存率,对癌前病变和早期胃癌进行筛查和精确诊断至关重要2。传统的白光内窥镜(White light endoscopy, WLE)对早期胃癌的诊断仍存在特异性和敏感性不足的缺点,不能准确诊断胃癌及癌前状态4。分子影像的出现和发展为解决这些临床难题提供了新的技术手段。分子影像 (Molecular imaging)是二十一世纪影像学发展的一个里程碑。分子影像技术能够在解剖结构发生明显变化之前直接地、动态地、非侵入性地在细胞和分子水平对胃癌的病理过程进行实时监测,为胃癌的诊断和治疗带来了新的希望5,6。不同于传统的解剖成像方法,分子影像技术需要高度特异性的分子成像探针、生物信号放大系统和高灵敏度成像设备7-9。近年来随着分子生物学和医学影像学的发展,许多胃癌发生发展相关的分子被陆续发现并和影像医学有机结合,实现了在分子及细胞水平对胃癌的发生、发展与转归进行可视化研究。

 

胃癌特异性分子探针

胃癌特异性分子探针的研发是胃癌分子影像研究的主要驱动力之一7。很显然,在胃癌发生发展过程中,由于相关分子属性的不同(蛋白质、核糖核酸或脱氧核糖核酸)和靶向位置的不同(细胞外、细胞表面、细胞质或胞核),相应探针的设计要求也各不相同。理想的靶向探针要求相关靶分子在细胞或组织中有足够的丰度和特异性,探针整体在活体内相对稳定且无毒副作用5,10。以短肽和抗体为基础的分子成像探针成为了近年来研究的热点10-15。短肽和受体,抗原和抗体的结合具有较高的特异性和亲和性,符合分子探针的要求10。据文献报道,表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在胃癌发生早期高表达,可作为胃癌早期诊断的候选靶分子15。但是,EGFRVEGFR并非胃癌特异性分子,在其他肿瘤或非肿瘤疾病中也有表达,难以满足对胃癌特异性诊断的要求4,15。MG7MGb2抗原是由本实验室制备的具有自主知识产权的系列胃癌特异性抗体16-18,研究表明,90%以上的胃癌组织高表达MG7MGb2抗原,正常胃粘膜组织均不表达MG7MGb2抗原19,20。MG7MGb2抗原在胃癌组织的特异性表达使它们成为极具应用前景的胃癌特异性靶分子。在此基础上,我们借助于基因工程技术又成功地合成了MG7单链抗体,单链抗体较好地保留了其对抗原的亲和活性,同时降低了其免疫原性,更加适合胃癌特异性分子探针的要求21。小分子多肽是另一类常用于靶向诊断的特异性配体22,且多肽具有分子量小、组织穿透力强、免疫原性弱等优点22。RGDNGR是通过噬菌体展示肽库技术获得的研究最广的两个肿瘤血管靶向性短肽22。RGD选择性地靶向过表达整合素受体αvβ3和αvβ5的肿瘤血管,NGR特异性地靶向过表达CD13的肿瘤血管23。近年来本实验室通过利用噬菌体随机环七肽库体内筛选技术,从小鼠肾包膜荷人胃癌异种移植瘤模型筛选出与人胃癌血管内皮细胞特异性结合的环状小肽GX1GEBP1124-26。免疫组化染色,酶联免疫吸附测定(ELISA)和免疫荧光已确认GX1GEBP11肽的靶向活性,实验表明GX1GEBP11可以作为胃癌早期诊断的血管特异性靶分子26。此外,近年来肿瘤特异性核酸适体、亲和小体的发现和深入研究,为胃癌靶向分子探针提供了更多选择27,28。这些胃癌相关的靶分子通过和荧光染料(FITCCy5.5等)、超顺磁性物质(如Fe3O4磁性纳米颗粒等)偶联,或标记放射性核素(如99mTc、131I、64Cu等),形成完整的靶向特异性分子探针,为胃癌的分子影像研究奠定了基础11,29-31。

 

胃癌分子影像成像技术

2.1 光学分子成像技术

    光学成像技术是分子生物学基础研究最常用的方法,具有灵敏度高、无辐射等优点。其中,近红外线(Near-infrared, NIR)荧光成像是近年来光学成像研究的热点。近红外光(700–900 nm)组织穿透力强, 组织在近红外光谱附近无自发荧光,背景噪声低32,33。近红外成像对人体不产生电离辐射,安全可靠。更重要的是人眼对近红外光不可见,利用近红外仪器进行术中观察可以去除可见光的非特异性背景且不改变手术视野的外观,极具临床应用前景34。目前,近红外染料ICG已经用于乳腺癌的临床诊断35。我院正在致力于近红外内镜显像的研究,以期达到对胃癌进行早期特异性诊断。近年来共聚焦内镜(Confocal laser endomicroscopy, CLE)的应用为光学分子成像技术走向临床开辟了道路36。共聚焦激光显微内镜来自于实验室常用的共聚焦显微镜,是将传统实验室桌面使用的共聚焦显微内镜原理运用到内窥镜技术当中。目前的临床实践表明CLE对于某些胃肠道常见疾病,如Barrett食管、食管癌、胃癌等,尤其是较小病灶以及早期胃肠道肿瘤的诊断具有快速、准确的优势,并有可能在未来替代传统的内镜活检与病理学检查。然而,目前临床上应用的荧光剂都是非特异性的,难以实现对胃癌的靶向特异性诊断。已有研究利用MG7单克隆抗体偶联荧光基团,利用CLE对荷瘤裸鼠实现了胃癌的特异性诊断,为实现CLE对胃癌的靶向诊断提供了新希望。

2.2 磁共振分子成像技术

利用磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)和相应探针进行胃瘤早期靶向检测,是胃癌分子影像成像的另一项重大技术。MRI的优点是良好的空间分辨率,优异的软组织成像对比度,可同时进行解剖成像、功能成像和分子显像37。目前用于分子影像的肿瘤靶向磁共振探针主要通过短肽或抗体偶联超顺磁性氧化铁纳米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIOs)38,39。研究表明, 通过血管靶向肽RGD偶联SPIOs制备成的磁共振探针,可以特异性地和高表达整合素受体的肿瘤血管结合而显像40。我院正致力于利用具有自主知识产权的胃癌血管特异性短肽GX1和胃癌特异性单克隆抗体MGb2偶联SPIOs制备用于胃癌早期诊断的磁性纳米颗粒探针,通过荷瘤裸鼠尾静脉注射该探针进行活体成像,其特异性和敏感性均较高,具有潜在的临床应用价值。

 

2.3 核医学分子成像技术

核医学分子成像技术是分子影像的重要组成部分。分子核医学通过利用放射性核素示踪技术从分子水平认识疾病。核医学成像技术主要包括正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)和单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)。最早的分子影像研究始于核医学分子影像,它成像灵敏度极高,在肿瘤的诊断和疗效监测方面发挥了重要作用。PET所用的放射性核素均为正电子发射体(64Cu、68Ga、18F等),其所发射出的正电子在仅仅几毫米的路径上与一个电子相碰撞,发生湮没并发射出方向相反(相互成180o)的两个能量为511keV的光子。其湮没事件所产生的信号经探头接收后通过计算机处理和重建,即可获得这些正电子核素在体内的分布,给出定位和定量的信息。SPECT通过接收特异性核素(如99mTc、111In、131I)产生的单个γ光子对信号进行定位定量分析41-43。18F-FDG是临床上诊断肿瘤最常用的PET示踪核素,然而,作为一个非特异性的放射性示踪剂,18F-FDG无法准确区分炎症和肿瘤,对低代谢的肿瘤诊断也存在困难44。此外,18F由回旋加速器产生,费用昂贵,不易在各类医院普及。由放射性核素发生器产生的正电子放射性核素(如64Cu、68Ga等)成为了研究热点。研究表明,通过大环内酯类螯合剂(如:NOTADOTA)作为桥梁,将金属放射性核素64Cu(或68Ga等)和短肽(或抗体等)偶联制备成靶向放射性探针可对肿瘤进行特异性诊断45-47。本实验室正在研究通过68Ga偶联胃癌血管特异性短肽GX1/GEBP11和胃癌特异性单克隆抗体MG7制备放射性靶向探针,进行荷瘤裸鼠显像,从而实现对胃癌的靶向特异性诊断。SPECT是核医学分子成像技术的另一重要组成部分。近年来本实验室通过对荷瘤裸鼠尾静脉注射99mTc-GX1成功地实现了其对胃癌的靶向诊断31。切伦科夫光学显像是核医学显像的一个新兴领域。当带电粒子穿过某种介质的速度超过光在该介质中的速度时就会产生切伦科夫光48,49。我科利用放射性核素131I偶联胃癌血管靶向肽GEBP11,进行荷瘤裸鼠切伦科夫光学显像,实现了对胃癌的靶向特异性诊断50。目前,研究团队正致力于研究切伦科夫内镜显像,以期达到对胃癌进行早期特异性诊断。

 

2.4 多模态分子成像技术

多模态分子成像技术采用两种或多种成像模态相融合的方式,解决单一模态成像对疾病诊断信息不足的缺点。近年来PET/CT的临床应用将PET高灵敏的功能图像和CT高分辨率的解剖图像融合,既弥补了PET空间分辨率的不足,又提高了CT成像的特异性,是分子影像成像技术应用于临床的一大进步51。

2.5 其他分子成像技术

随着医学影像学的飞速发展,光声成像、生物发光成像、荧光分子断层成像、PET/MRI成像等越来越多的新兴成像技术应用于分子影像研究,为胃癌的早期诊断提供了新思路、新希望52,53。

 

展望

分子影像技术对现代医学模式产生了直接而深远的影响,在生命科学研究和临床医学实践中发挥着越来越重要的作用。分子影像技术可以在细胞分子水平对肿瘤进行早期诊断和疗效监测,为胃癌的早期诊断带来了新希望。然而,作为一种新兴的技术手段,胃癌的分子影像研究仍处于起步阶段。探针的合理设计,成像技术的优化,诊断的特异性与灵敏度等仍需深入研究。未来,我们将以构建具有良好生物相容性、高特异性胃癌分子影像探针为重点研究目标,创建多模态影像融合和定量分析方法,搭建胃癌多模态分子影像技术平台,实现对胃癌增殖、血管生成、转移、耐药等恶性生物学行为的在体、无创、定量研究,建立新的基于多模态分子影像信息的胃癌预后评价体系,为胃癌早期诊断、预后判断、疗效监测和耐药逆转提供新理论、新策略与新方法,提高我国胃癌综合防治水平。

 

 

 

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