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雌激素受体α基因(ESRα) rs2234693位点基因多态性与
发布时间:2015-10-08 14:47 作者: 阅读次数: 文章出自:

                       雌激素受体α基因(ESRα) rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性的meta分析

马英东,王阿妮,钟韶萍,金莉子#

摘要:目的 探讨雌激素受体α基因(ESRαrs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性的关系。方法 通过计算机检索PubMed、CNKI万方数据库,根据纳入与排除标准筛选相关的病例对照研究,检索时限至20144。在提取有效资料后,应用Stata 10.1 分析软件对各项研究进行异质性检验,在随机效应模型下计算合并OR odds ratio值及其95%可信区间CI结果 该meta分析共纳入20研究,累计前列腺癌组4623,对照组9850例。ESRα rs2234693位点基因多态性在总体人群中与前列腺癌易感性明显相关(CC vs. TT: OR=1.29, 95%CI: 1.08-1.55, P=0.005,通过种族的亚组分析发现ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性在欧洲人群中具有相关性(OR=1.26, 95%CI: 1.01-1.58, P=0.041),然而在亚洲和非洲人群中无明显关联性(亚洲OR=1.37, 95%CI: 0.94-1.99, P=0.099; 非洲OR=1.52, 95%CI: 0.86-2.69, P=0.145。结论 ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性相关,即rs2234693 的CC基因型可增加人群患前列腺癌的风险,尤其是欧洲人群。

关键词:(ESRα) rs2234693;多态性;前列腺癌;Meta分析

A Meta-Analysis of ESRα rs2234693 Polymorphism Associated with Prostate Cancer Risk     Ma Yingdong*, Wang Ani, Zhong Shaoping, Jin Lizi. *Invasive Technology Department, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, China; Coronary heart disease Intensive Care Unit, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, China; Cardiology Department, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zhuhai 519000, China

Corresponding author: Jin Lizi, Email: Jinlizizhuhai@163.com

Abstract: Objective We performed this meta-analysis to investigate the pooled association between ESRα rs2234693 polymorphism and prostate cancer risk. Methods A systematic literature search were performed to identify related studies (up to April 2014) in several online databases including PubMed, the CNKI and Wanfang online libraries. Odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) were used to calculate the strength of association in the random effects model. Results A total of 20 studies that including 4623 cases and 9850 controls were enrolled in the final meta-analysis. The results indicated that ESRα rs2234693 polymorphism was significantly associated with prostate cancer risk (OR=1.29, 95%CI: 1.08-1.55, P=0.005) in a dominant genetic model. In the subgroup analysis by ethnicity, there were significant associations between ESRα rs2234693 polymorphism and prostate cancer risk in Caucasians (OR=1.2695%CI1.01-1.58, P=0.041), but not in Asians (OR=1.37, 95%CI: 0.94-1.99, P=0.099) and Africans (OR=1.52, 95%CI: 0.86-2.69, P=0.145).  Conclusion This meta-analysis suggested that ESRα rs2234693 polymorphism was significantly associated with prostate cancer risk, especially in Caucasians.

Key words: (ESRα) rs2234693, polymorphism, prostate cancer, meta-analysis

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,占男性癌症死亡病因的10%[1],然而人们对于前列腺癌的发病原因仍不清楚。许多研究者认为有可能是环境因素和(或)遗传因素作用导致的,而且近年来的研究发现一些特殊基因的多态性与前列腺癌 的发生之间存在着复杂的相关性[2-4]。人类雌激素受体α基因(ESRα定位在染色体6q25.1(6染色体长臂251带)[5],其内含子和外显子区域的若干多态性位点已被确定。其中,位于第1内含子内rs2234693位点是被广泛研究的基因多态性位点之一。虽然目前有许多关于ESRα rs2234693位点的基因多态性与前列腺癌易感性的研究[6-21],但由于这些同类研究质量参差不齐,样本量较小,使其结果存在分歧或不确定性。本研究旨在通过Cochrane 系统评价方法,对所有公开发表的ESRα rs2234693位点的基因多态性与前列腺癌易感性相关的病例对照研究进行Meta 分析,为基础研究和临床治疗提供更可靠的证据。

研究资料及方法

1纳入及排除标准 纳入标准:(1)文献类型为病例对照研究;(2)病例组为组织学检查确诊为前列腺癌患者,对照组为与患者无血缘关系的非前列腺癌健康人群;(3)对照组基因型分布符合Hardy-Weinberg 遗传平衡定律(HWE);(4)文献中提供基因型数据。剔除标准:(1)研究中只有病例组没有对照组;(2)同一研究重复发表文献;(3)数据不完整。

2 文献检索 以“single nucleotide polymorphism or SNP or variants” 、 ”Prostate cancer or carcinoma” 和“estrogen receptor alpha(ESRα或ESR1”为英文关键词,检索PubMed数据库;同时以基因多态性、”前列腺癌“和”雌激素受体α基因为中文关键词检索CNKI万方数据库。检索时限均为建库至20144

3 质量评价及数据提取 由两名研究者独立阅读检索文献摘要,对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文,如有分歧通过讨论解决或由第三位研究者决定是否纳入。对纳入的文献参考Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0系统评价员手册推荐的质量评价标准进行以下质量评价: (1) 诊断标准是否明确; (2) 样本量是否充分; (3) 病例组和对照组是否具有可比性; (4) 统计学分析方法是否恰当; (5) 是否对本研究可能存在的偏倚进行了讨论。以上每项为 分,≥ 分为质量可靠。从每个纳入的文献中提取主要数据为:第一作者、发表年份、样本量、种族、病例组和对照组基因型频率、Hardy-Weinberg(HWE)平衡。

4 统计学分析 采用Stata 10.1 软件(Stata Corp., College Station, TX, USA进行Meta分析。首先通过Q检验和I2检验对各研究的结果进行异质性检验[22],若Q检验P值大于0.1或I2值小于50%,则说明各研究间无显著统计学异质性,采用固定效应模型进行合并分析;若Q检验P值小于0.1I2值大于50%则说明结果间存在显著统计学异质性,且未发现来源于临床异质性,则可采用随机效应模型法进行数据合并[23]。然后计算合并OR值及95%CI,显著水准0.05,通过Egger‘sBegg’s检验评价发表性偏倚[24, 25],最后绘制OR值分布森林图和漏斗图。

结果

1纳入文献的基本特征 文献筛选流程见(图1),初检获得相关文献75,阅读标题、摘要和全文,根据文献纳入和剔除标准,最终纳入符合要求的文献16[6-21],其中共涉及20项独立研究,试验设计均为病例对照,而且各项研究对照组的基因型分布均符合Hardy-Weinberg 遗传平衡定律。所有研究的基本特征见(表1)。纳入的20研究累计前列腺癌患者4623,正常对照者9850例。

2 Meta分析结果 以野生纯合子TT基因型为参照,评估突变纯合子CC基因型与前列腺癌易感性的关系。因异质性检验结果显示各研究间存在统计学异质性(I2=52.7%,P=0.003),故采用随机效应模型进行Meta 分析并绘制森林图见(图2)。结果显示,在ESRα rs2234693位点携带CC 基因型的人群前列腺癌的发病危险比携带TT 基因型的人群高(OR=1.29, 95%CI: 1.08-1.55, P=0.005)。进一步以种族因素做亚组分析,结果显示,ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性在欧洲人群中具有相关性(OR=1.26, 95%CI: 1.01-1.58, P=0.041),然而在亚洲和非洲人群中无明显关联性(亚洲OR=1.37, 95%CI: 0.94-1.99, P=0.099; 非洲OR=1.52, 95%CI: 0.86-2.69, P=0.145

3发表偏倚评价 利用漏斗图和Egger‘sBegg’s 检验评价发表偏倚,结果发现,漏斗图中(图3)纳入的20项研究以合并效应量OR 值(中线)为中心散开分布,基本对称,呈倒置漏斗形,提示无明显发表性偏倚。进一步Egger'sBegg’s检验也提示总体研究不存在明显的发表偏倚(Egger's: P=0.169; Begg’s: P=0.132),表明结果可信度较高。

讨论          

ESR 受体属于一类由配体激活的核转录因子,现发现的人类ESR 受体主要存在两种亚型:ESR α和ESRβ,其中ESR α主要分布于前列腺基底上皮细胞和基质间隙[26],而编码ESRα的基因则定位于人类染色体6q25.1上,全序列共有14个碱基对,由个外显子和个内含子组成。rs2234693ESR α基因最常见的多态性位点,位于第1个 内含子内距第2个外显子上游397bp位置。由于第1个内含子位于氨基末端主要转录功能区,其含有启动子和增强子等重要调节序列,rs2234693在其中发生的碱基置换有可能产生导致原有的酶切位点消失或产生新的酶切位点,无论是哪一种形式,都可以导致mRNA的错误剪接,最后产生异常的表达产物[27],而雌激素必须与ESRα结合才能发挥作用,异常ESRα的表达将直接影响个体内雌激素的最终生理效应,进而对前列腺癌的发生、发展产生影响。因此我们有理由推测,ESRα rs2234693位点基因多态性可能是前列腺癌发病的危险因素。

本研究通过全面检索中英文数据库,共纳入20项关于ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性的 研究,并采用Meta 分析的方法对其结果进行定量合并,是目前收集病例组及对照组数量最多的Meta分析。研究结果显示ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性相关,即rs2234693 的CC基因型可增加人群患前列腺癌的风险,尤其是欧洲人群。但同时需要指出的是,本研究所纳入的研究数量有限,而且只针对ESRα基因的rs2234693位点进行分析,未考虑基因与基因和基因与环境等相互作用的影响,因此上述结果仍需在进一步的严格设计、最大程度控制混杂因素、大样本、同质性的病例对照或前瞻性研究中加以验证,同时也需要充分考虑基因之间以及基因与环境之间的相互作用,以便发现前列腺癌的发病机制,为基础研究和临床治疗提供更可靠的证据。

 

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1  所纳入的 20 项病例对照研究的基本特征

第一作者

发表年份

样本量

病例组基因型

对照组基因型

种族

对照组HWE

病例

对照

CC

CT

TT

CC

CT

TT

P

Modugno

2001

81

237

21

34

36

43

109

85

Caucasian

0.424

Tanaka

2003

115

200

29

63

23

48

113

39

Asian

0.088

Fukatsa

2004

116

238

22

57

37

47

110

81

Asian

0.427

Hernandez(a)

2006

120

303

18

55

47

43

131

129

Caucasian

0.318

Hernandez(b)

2006

431

582

100

216

115

132

296

154

Caucasian

0.679

Hernandez(c)

2006

47

213

16

22

9

50

113

50

African

0.413

Low

2006

75

158

21

41

13

25

84

49

Caucasian

0.329

Kjaergaard

2007

116

4005

26

55

35

830

1972

1203

Caucasian

0.676

Cunningham

2007

924

489

213

454

257

120

249

120

Caucasian

0.718

Berndt

2007

470

603

111

238

121

135

316

152

Caucasian

0.254

Onsory

2008

100

100

18

54

28

10

48

42

Asian

0.656

Beuten(a)

2009

82

209

23

41

18

50

105

54

African

1.000

Beuten(b)

2009

195

514

28

92

75

82

246

186

Caucasian

1.000

Beuten(c)

2009

609

843

138

304

167

200

421

222

Caucasian

1.000

Gupta

2010

157

170

28

77

52

16

90

64

Asian

0.066

Sonada

2010

180

177

31

89

60

29

87

61

Asian

0.878

Sissung

2010

128

126

28

75

25

20

60

46

Caucasian

1.000

Szendroi

2011

204

103

39

122

43

25

47

31

Caucasian

0.430

Safarinejad

2012

162

324

57

94

11

90

169

65

Caucasian

0.434

Jurecekova

2013

311

256

79

154

78

49

126

81

Caucasian

1.000

 

 

 


 

文献检索及筛选流程图

 

2 ESRα rs2234693位点基因多态性与前列腺癌易感性关系的森林图(CC vs. TT

 

3纳入研究文献发表偏倚漏斗图









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